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Priones
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Dr. Evaristo Agreda

 

I. INTRODUCCION

 

El 7 de Octubre de 1997, se conoció en el mundo entero, quien era el nuevo galardonado en Medicina y Fisiología por la Fundación Nóbel de Estocolmo, Suecia. La Sociedad Científica Mundial se sorprendió al enterarse que "la enfermedad de las vacas locas de Inglaterra" ya tenía una explicación científica y que esta explicación abría las puertas de la ciencia al conocimiento de enfermedades que afectaban al género humano y que hasta la fecha no tenían explicación coherente del factor causal, se trataba de la teoría de los Priones.

 

Saltaba a la palestra un nuevo científico, el Dr. Stanley B. Prusiner, médico de la Universidad de California, San Francisco, Estados Unidos; quien además de haber sido premiado con un millón de dólares, recibió los lauros que todo investigador anhela conseguir algún vez.

 

Desde esa fecha, estaba en la mente del autor de este informe, hacer un resumen bibliográfico para conocer en detalle el nuevo aporte a la ciencia de este famoso y prestigiado científico.

 

objetivos:

 

· Conocer el diseño experimental de la investigación, a nivel molecular.

· Conocer los motivos de controversia causados por la investigación.

 

2. ¿QUE SON LOS PRIONES?

 

En 1982 Stanley B. Prusiner propuso el nombre de "Prion" al agente vinculado a un grupo de desórdenes degenerativos del sistema nervioso central, que comparten características patológicas crónicas y progresivas. El elemento determinante es transmisible, relacionándose con proteínas, pudiendo adquirirse por herencia o por una infección (ingestión de órganos contaminados, hormona del crecimiento inyectada, transplantes de córnea, procedentes de personas infectadas).

La evidencia que las proteínas pueden transmitir una enfermedad infecciosa causó sorpresa entre la comunidad científica . Desde 1982 se ha avanzado en el conocimiento y características de las enfermedades relacionadas con priones, tanto en animales como en humanos. A comienzos de 1996 autoridades británicas señalaron una posible asociación entre la encefalopatía espongiforme bovina (BSE) y una variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob, que afecta a humanos. Luego de la epidemia de BSE, en abril de 1996, un grupo de expertos de la OMS declaró que no hay una relación directa definida entre ambas enfermedades, pero que algunos casos debían investigarse por ofrecer indicios indirectos.

 

 

Características

 

Los priones están constituidos por partículas proteínicas carentes de ADN, pudiendo por tanto replicarse sin genes. Se estima que el agente es más pequeño que la mayoría de los virus, y muy resistente al calor, a los rayos ultravioleta, a la radiación ionizante, y a los desinfectantes comunes que habitualmente inactivan a bacterias y virus.

El agente no causa reacciones inflamatorias o inmunitarias detectables ni se han observado al microscopio. No se dispone de pruebas para detección en seres vivos, salvo el estudio patológico.

El prion, proteína codificada por un gen celular, presenta dos isoformas: normal (PrPc) y anormal (Pr Pcs) o infecciosa. La isoforma normal ha sido descubierta en tejidos de mamíferos, entre ellos ovinos, bovinos, hámster, ratón, visón ; y en humanos, con un 80-90% de homología entre las secuencias de PrP en las diferentes especies. Se acepta que la secuencia de PrPc determina que haya una barrera interespecies para las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles, que para el caso de la forma bovina, puede haber sido superada por el agente causal del Scrapie. En efecto, la secuenciación de los genes de los priones de ovino o bovino dejan ver una homología del 98% entre ambas proteínas, lo cual permitiría explicar el pasaje de la barrera entre especies.

Se ha propuesto la hipótesis de diferencias genéticas en la susceptibilidad para explicar la aparición de la enfermedad en familias, con un patrón semejante de los rasgos dominantes autosómicos. En animales se han identificado diferencias genéticas en la susceptibilidad al Scrapie. Se han observado relación entre las mutaciones con el gen de "proteína prion" y la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (CJD) en familias y el Síndrome de Gerstmann- Straussler (GSS).

 

Modo de transmisión .

 

Algunas enfermedades por Priones en humanos están vinculadas a factores mendelianos dominantes, debidas a mutaciones en el gen PrP, que se han observado en diferentes familias. Unos casos de CJD parecen ser esporádicos.

Se ha observado transmisión iatrogénica de CJD de un paciente a otros a través del uso de electrodos cerebrales, transplantes de córnea, injertos de duramadre, o inyecciones de hormona del crecimiento. Hay evidencias de estudios in vitro e in vivo que las proteínas anormales pueden desencadenar cambios en la conformación de las proteínas del huésped, produciendo la enfermedad.

En el caso de la enfermedad Kuru se ha demostrado la transmisión por vía oral, por prácticas de canibalismo en tribus de Nueva Guinea. Desde 1950 no se observan nuevos casos al haberse abolido la práctica mencionada.

La mayoría de evidencias sugieren que no hay transmisión vertical de enfermedades por priones. La transmisión horizontal (aparte de los mecanismos de inoculación ) no suele ocurrir en la inmensa mayoría de los casos. La transmisión por transfusión sanguínea no ha sido demostrada; sin embargo, algunos centros excluyen como donantes de sangre a personas que padecen de CJD.

Hay diferencias genéticas entre proteínas/priones de diferentes especies que actúan como barreras para la transmisión. En situaciones experimentales se ha logrado la transmisión cruzada. GSS ha sido transmitida a monos y roedores por inoculación intracerebral. Insomnio Fatal Familiar (FFI) puede ser transmitido a ratones por inoculación. BSE ha sido adquirida en el ganado bovino expuesto a scrapie en alimentos, y en otros animales por inoculación. La encefalopatía espongiforme felina apareció por primera vez en 1990 y se atribuyó a transmisión oral BSE a gatos.

No se conoce con exactitud cómo la propagación de PrPcs daña las células. En cultivos celulares la conversión ocurre dentro de las neuronas, y la PrPc se acumula en vesículas intracelulares conocidas como lisosomas. Estas podrían reventar y dañar a las células del cerebro.

Algunos autores consideran que los priones pueden jugar algún efecto en enfermedades como Alzheimer, Parkinson o Esclerosis lateral amiotrófica, que presentan algunas similitudes:

· Presentación esporádica, aunque suelen ocurrir en grupos familiares

· Ocurrencia en adultos mayores o en forma tardía

· Patología similar

· No hay infiltrado cerebral de leucocitos.

 

Período de incubación

 

La fase de incubación o período asintomático se estima que puede ser prolongada, en algunos casos hasta 20 años. La fase de enfermedad declarada, es una fase avanzada, desde que aparecen los síntomas, con rápida progresión hasta la defunción en el período de un año en promedio. En la enfermedad de Creuztfeld-Jacob hay pronta sucesión de apatía, pérdida de memoria, demencia permanente, incoordinación neuromotriz y pérdida del habla.

 

Detección de PrPcs

 

No se ha observado en tejido cerebral humano o animal PrPcs sin enfermedad priónica. Esto permite utilizarla como marcador de diagnóstico patológico. El Western Blot es una buena técnica, sensible y específica para la detección de PrPCS luego de la digestión por proteinasa K en homogenados cerebrales. Se extrae la proteína y se separa por electroforesis en gel de poliacrilamida. Se transfiere a una membrana de nitrocelulosa y se realiza un enzimoinmunoensayo.

La inmunohistoquímica puede detectar PrPcs en secciones de tejido embebido en parafína, fijado con formalina, usando varios pretetratamientos. Entre estos, el más simple y efectivo para la tinción de la proteína, así como de otros depósitos amiloides, es el tratamiento con 90-100% de ácido fórmico de secciones deparafinizadas.

 

Todas las enfermedades priónicas humanas han sido reproducidas en modelos murinos.

Hay investigaciones que tratan de determinar si priones de otras proteínas intervienen en procesos neurodegenerativoss como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y otras.

La proteína priónica normal (PrP) puede jugar un papel especial en el manejo de la cadena de eventos. PrPc es crucial para la propagación dentro del SNC, probablemente sea requerida también de sitios periféricos al SNC. Si esto se confirma, puede surgir una oportunidad para interferir con la diseminación de priones, y por lo tanto, para la prevención secundaria de encepalopatías, luego de la exposición a priones. Hay avances destacados en estos campos, lo cual hace vislumbrar medidas preventivas en los años siguientes.

 

 

3. ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR PRIONES

 

 

 

En animales las enfermedades más conocidas son :

 

Encefalopatía Espongiforme Bovina (BSE) (vacas locas)

Scrapie, en ovejas

ncepalopatía transmisible, en visones

Enfermedades crónicas de desgaste, en mulas, ciervos y alces.

 

Los humanos son susceptibles a varias enfermedades vinculadas a priones:

 

Enfermedad de Creutzfeld-Jacob (CJD)

Síndrome de Gerstman- Straussler-Scheinker(GSS)

Kuru

insomnio fatal familiar(FFi)

Síndrome de Alpers.

 

Las enfermedades de origen priónico son letales. Suelen recibir la denominación común de encefalopatías espongiformes, porque producen en el cerebro abundantes oquedades. Permanecen latentes durante años (decenios en el hombre) y se hallan muy extendidas entre los animales.

 

· EL SCRAPIE

 

La forma más común es el "scrapie" o prurito lumbar, que se da en la oveja y en la cabra. El animal pierde la coordinación, hasta el punto de que no puede mantenerse en pie. Se torna irritable y, en algunos casos, sufre un prurito intenso que le lleva a arrancarse la lana o pelo.

 

 

 

· ENCEFALOPATÍA ESPONGIFORME

 

En los animales, los priones causan también la encefalopatía transmisible, la encefalopatía espongiforme de los felinos y encefalopatía espongiforme del ganado vacuno. Esta última, conocida a menudo con el nombre de enfermedad de la locura de la vaca, es la más preocupante. Gerald A. H. Wells y John W. Wiles mith identificaron esta enfermedad en 1986, cuando empezó a afectar a las vacas en Gran Bretaña. La fuente de la epidemia naciente se relacionó pronto con el suplemento del pienso que incluía harina de carne y huesos de ovejas muertas.

 

Se trata de una de las varias enfermedades neurodegenerativas letales que se presentan en el hombre y animales y cuyo origen se atribuye a los priones

Los métodos para procesar los desechos de oveja habían cambiado a finales de los setenta. Si antes se conseguía eliminar el agente del prurito lumbar en el suplemento del pienso, ahora parecía que no. El gobierno británico prohibió en 1988 el uso de suplementos de pienso derivados de animales. A muchas personas, sin embargo, no se les ha quitado el miedo de si desarrollarán la enfermedad por haber consumido carne contaminada.

 

· EL KURU

 

La vinculación de los priones con enfermedades humanas no es tan diáfana. El "kuru", o "muerte de la risa", se ha detectado sólo entre los fore de Papúa Nueva Guinea. La describieron, en 1957, Vincent Zigas y D. Carleton Gajdusek; revelaron que muchos habitantes de esa zona habían adquirido una enfermedad rara, de carácter letal, definida por pérdida de coordinación (ataxia) que a menudo acababa en demencia. Los individuos afectados probablemente adquirían el kuru a través de canibalismo ritual: la tribu fore honraba a los muertos comiéndose sus sesos. Esta práctica se ha abolido y el kuru ha desaparecido casi por completo.

 

· LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB

 

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, por contra, se presenta en todas partes y suele manifestarse como demencia. En la mayoría de los casos

aparece esporádicamente, y afecta a una persona por millón, alrededor de los sesenta años. En un 10 a 15 % de los casos es hereditaria; en un porcentaje muy inferior es yatrogénica: se propaga al intentar tratar algún otro problema médico. La enfermedad yatrogénica de Creutzfeldt-Jakob se ha transmitido al parecer por trasplante de córnea, implantes de duramadre o electrodos en el cerebro, uso de instrumentos quirúrgicos contaminados e inyección de hormonas del crecimiento obtenidas a partir de glándulas hipofisarias humanas (antes de que se contara con la versión recombinante de la hormona del crecimiento).

Es una rara y mortal encefalopatía ocasionada por prion. La enfermedad ocurre en la mitad de la edad, y los síntomas son progresivos demencia, disartria, el músculo desarrolla diversos movimientos involuntarios, tal como mioclonus y atetosis. Produciéndose degeneraciones semana a semana. La muerte resulta, comúnmente dentro de un año. La transmisión de humano a humano es rara, pero la enfermedad se ha observada años después de la exposición a agujas, instrumentos y electrodos.

 

 

 

 

· ENFERMEDAD DE GERSTMANN-STRAUSS LER-SCHEINKER

 

En el hombre se presenta también la enfermedad de Gerstmann-Strauss ler-Scheinker (que se manifiesta por ataxia y otros signos de daño cerebelar) y el insomnio familiar letal (en el que la demencia sigue a la dificultad de conciliar el sueño). Ambas afecciones, hereditarias por lo común, aparecen en la madurez. El insomnio familiar letal ha sido descubierto recientemente por Elio Lugarest, Rossella Medori y Pierluigi Gambetti.

 

4. DISEÑO DE LA INVESTIGACION DEL DR. PRUSINER

 

· Breve Historia. Motivación para la investigación

El trabajo del doctor Prusiner sobre este tema se inició en 1972, cuando uno de sus pacientes falleció a causa de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob. Esta enfermedad, al igual que algunas en animales (como la encefalitis espongiforme bovina, conocida como enfermedad de las "vacas locas") y algunas otras en humanos, provoca un daño degenerativo en el cerebro con extensa muerte neuronal. Cuando Prusiner inició sus estudios estaba demostrado que algunas de estas enfermedades neurodegenerativas podían ser transmitidas experimentalmente mediante inoculación de extractos cerebrales. Una característica interesante de estos estudios fue la demostración de que el agente causal era resistente a la inactivación por radiación ultravioleta o ionizante, las cuales dañan los ácidos nucleicos; esto parecía descartar a algún virus como agente causal, como había sido especulado hasta ese entonces. Prusiner logró establecer un sistema experimental en ratones y hámsters, que le permitió realizar estudios finos acerca de la naturaleza del agente infeccioso; curiosamente la evidencia apuntaba hacia un agente proteico, pero no se pudo demostrar que la infectividad dependiera de alguna secuencia de ácido nucleico específica de las partículas infecciosas. Prusiner identificó la proteína responsable y, en 1982, propuso que ésta actuaba como un agente infeccioso capaz de propagar por sí mismo la enfermedad y acuñó el término "prion" que significa "partícula proteica infecciosa"

 

· Dificultades

 

Esta propuesta fue tomada inicialmente con gran escepticismo por la comunidad científica, puesto que todos los agentes infecciosos conocidos (tales como virus, bacterias y hongos) poseen material genético. Estudios posteriores permitieron a Prusiner identificar la proteína responsable de la enfermedad y clonar el gen que la codifica; estos experimentos dieron un resultado sorprendente: la proteína es codificada por el propio organismo que sufre la enfermedad y es un componente normal de los organismos sanos, encontrándose en forma abundante en la superficie de las células nerviosas, aunque también está presente en otros tejidos. A diferencia del prion, sin embargo, se encontró que la proteína normal era mucho más inestable y sensible a proteasas, por lo que parecía que el prion era una forma alterada de la proteína normal, y que de alguna manera el prion era capaz de lograr la modificación de la proteína normal y convertirla a la forma alterada. Curiosamente esta proteína no es esencial, puesto que ratones transgénicos en los que el gen se ha eliminado, y que por tanto carecen de la proteína, presentan un desarrollo normal, aunque son resistentes a la enfermedad y son incapaces de propagar priones; es decir que la propagación o "replicación" de los priones requiere de la producción de la proteína normal por el organismo, la cual es modificada por la forma alterada o prion

 

· Descubrimientos (Narración hecha por el Dr. Stanley B. Prusiner)

 

"¿ Dónde residían las instrucciones específicas de la secuencia aminoacídica de la PrP? ¿ Las transportaba un fragmento no detectado de ADN que viajaba con la PrP, o se encerraban en un gen alojado en los cromosomas? La clave nos la proporcionó la identificación, en 1984, de unos 15 aminoácidos en un extremo de la proteína PrP. Para acotar esa secuencia corta de aminoácidos contamos con la ayuda de Leroy E. Hood.

El conocimiento de la secuencia permitió construir sondas moleculares, o detectores, capaces de indicar si las células de mamíferos transportaban el gen de la PrP. Con sondas producidas por el equipo de Hood, Bruno Oesch demostró que las células del hámster portaban un gen para la PrP. Casi al mismo tiempo, Bruce Cheseboro preparó sus propias sondas y estableció que las células del ratón también albergaban ese gen. Se aisló el gen y se estableció que no residía en los priones, sino en los cromosomas del hámster, ratón, hombre y otros mamíferos. Y lo que revestí a mayor interés: se observó que la mayoría de las veces estos animales producen PrP sin que desarrollen la enfermedad.

Algunos se apresuraron a denunciar que habíamos cometido un craso error; en su opinión, la PrP no tenía nada que ver con las enfermedades relacionadas con los priones. Pero cabía también la posibilidad de que la PrP se presentara bajo dos formas, una causante de enfermedad y otra inocua. No tardamos en demostrar que esta segunda interpretación era la correcta.

La clave decisiva fue la resistencia que la PrP encontrada en los cerebros infectados oponía a la degradación por proteasas, enzimas celulares. La mayoría de las proteínas de las células se degradan con bastante facilidad. Por tanto, sospeché que, si existía una forma de PrP normal, inocua, ésta debería ser susceptible de degradación. Ronald A. Barry identificó esta forma hipotética sensible a proteasas. Quedaba, pues, claro que la PrP causante del prurito lumbar era una variante de una proteína normal. Llamamos "PrP celular" a la proteína normal y a la forma infecciosa, resistente a las proteasas, "PrP del prurito lumbar" (scrapie PrP). Esta última expresión designa ahora las moléculas de proteína que constituyen los priones de todas las enfermedades semejantes al prurito lumbar que se dan en animales y en el hombre".

 

FIGURA 3 .LA PROTEINA DEL PRION (PrP)

 

5. LA PROTEINA DEL PRION (PrP) (Descrición del Dr. Stanley B. Prusiner)

 

"Suele ser inocua. En su estado benigno, la molécula se pliega en múltiples hélices (espirales en el modelo de cinta de la izquierda cilindros en la representación esquemática, arriba a la derecha). La PrP se torna infecciosa en su forma "scrapie" --un prion-- propia del prurito lumbar, cuando una buena parte de la estructura se estira en hojas beta (representada por flechas en el dibujo inferior a la derecha). Los tonos rojos del modelo en cinta de la PrP normal resaltan las posiciones donde la sustitución de un aminoácido por otro insta, probablemente, el plegamiento hacia la forma infecciosa.

Confiábamos de entrada en el uso del gen de la PrP para generar copias puras de PrP. Podríamos así inyectar en animales esta proteína sin que ningún virus escurridizo se uniese a ella. Si la inyección indujera prurito lumbar, se demostraría que las moléculas proteicas eran los vectores de la enfermedad. Pero, hacia 1986 ya sabíamos que nuestro plan no resultaría. Por un lado, no era fácil que el gen produjera las cantidades suficientes que íbamos a necesitar para nuestros estudios. Por otro lado, la proteína que se sintetizaba correspondía a la forma normal, la PrP celular. La suerte nos acompañó mientras trabajábamos en otro problema; hallamos una vía alternativa para demostrar que los priones podrían transmitir el prurito lumbar sin ayuda de ningún ácido nucleico concomitante.

En muchos ejemplos humanos, las enfermedades afines al prurito lumbar parecían ocurrir sin un contagio previo; en algunas familias tenían visos de heredarse. (Los científicos saben hoy que alrededor del 10 por ciento de las enfermedades priónicas son familiares y afectan a la mitad de los componentes.) Era ese fenómeno lo que atrajo nuestra atención. ¿ Se daban los priones con menos frecuencia de lo que en un principio se pensó? ¿ Eran responsables de la aparición de enfermedades contagiosas o hereditarias?

En 1988 se obtuvo la primera prueba de herencia de enfermedades priónicas. Clonamos un gen de PrP de un moribundo que padecía la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker; afección que le venía de familia. Comparamos su gen con los genes de la PrP procedentes de una población sana y encontramos una leve anomalía, una mutación puntual.

Para comprender la naturaleza de esta mutación, conviene recordar algunas nociones sobre la organización de los genes. Estos constan de dos hebras de ADN formadas, a su vez por nucleótidos, unidades estructurales que difieren entre sí por sus bases nitrogenadas. Las bases de una hebra están alineadas frente a las de la otra hebra y unidas a través de puentes de hidrógeno. Las parejas de bases así enfrentadas dan lugar a los "peldaños" que integran la escalera de ADN. Además de mantener firme la escalera, estos pares determinan la secuencia de aminoácidos que se encadenan en proteínas. El conjunto de tres pares de bases--un codon--especifican un aminoácido. Nuestro paciente agonizante presentaba un par de bases sustituido por otro (uno entre más de 750). El cambio había alterado la información del codon 102, que reemplazaba el aminoácido prolina por la leucina en la proteína PrP.

Con la ayuda del equipo de Tim J. Crow y Jurg Ott descubrimos dicha mutación en genes de un gran número de individuos con la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, y demostramos la significación estadística de la elevada incidencia en las familias afectadas. En otras palabras, establecimos la vinculación genética entre la mutación y la enfermedad, lo que respaldaba la hipótesis que atribuí a la causa a la mutación mencionada. A lo largo de los seis últimos años se han descubierto hasta 18 mutaciones en familias con enfermedades priónicas heredadas; para cinco de estas mutaciones, se han acumulado ya casos suficientes que demuestran su carácter genético.

El descubrimiento de las mutaciones nos permitió desechar la posibilidad de que un ácido nucleico acompañase al prion y dirigiese su multiplicación. Podíamos crear ratones transgénicos que portasen un gen de PrP mutado. Si la presencia del gen modificado en estos animales comportara la aparición del prurito lumbar, y si el tejido cerebral de los animales transgénicos causara el prurito lumbar en animales sanos, podríamos afirmar entonces que la proteína codificada por el gen mutado había sido la única responsable de la transmisión de la enfermedad. Con la colaboración de Karen Hsiao, Dar lene Groth y Stephen J. De-Armond demostré que el prurito lumbar se genera y se transmite de ese modo.

Estos resultados en animales recuerdan los obtenidos en 1981, cuando Gajdusek, Colin L. Masters y Clarence J. Gibbs, Jr., consiguieron transmitir a monos la enfermedad hereditaria de Gerstmann-Straussler-Scheinker. También son semejantes a los hallazgos de Jun Tateishi y Tetsuyuki Kitamoto, que transmitieron la enfermedad congénita de Creutzfeldt-Jakob a ratones.

Considerados en su conjunto, los estudios sobre transmisión ofrecen una argumentación bastante convincente de que, después de todo, los priones representan una clase de agentes infecciosos sin precedentes, en cuya composición interviene sólo una proteína modificada perteneciente a mamíferos. Esta conclusión viene avalada por la búsqueda tenaz de un ácido nucleico específico del prurito lumbar, que no ha aportado ningún dato que vincule el material genético a los priones.

Los partidarios de la teoría vírica podrían objetar que no hemos podido demostrar todavía nuestra idea. Si el gen de la PrP determinara una proteína que, al mutar, facilitase la infección ocasionada por un virus ubicuo, la mutación conduciría a la infección vírica del cerebro. La inyección de extractos de cerebro procedentes de un animal mutante diseminaría el mal en otro huésped. Ahora bien, dada la carencia de datos que indiquen la existencia de un virus, esta hipótesis no se sostiene.

Además de demostrar que una proteína puede multiplicarse y producir la enfermedad sin la ayuda de ácidos nucleicos, hemos ahondado en los mecanismos de la propagación de la PrP del prurito lumbar en las células. Son muchos los detalles que quedan aún por desentrañar, pero un aspecto parece estar ya bastante claro: la diferencia básica entre la PrP normal y la PrP del prurito lumbar es conformacional.

Evidentemente, la proteína del prurito lumbar se propaga al entrar en contacto con moléculas normales de PrP, deshace el plegamiento de éstas e insta la transformación de la configuración original en otra propia del prurito lumbar. Este cambio inicia una cascada en la que las moléculas recién transformadas inducen el cambio de forma en otras moléculas normales de PrP, y así sucesivamente. Proceso que acontece en una membrana del interior de la célula.

Comenzamos, pues, a pensar que las diferencias de la PrP --la celular y la del prurito lumbar-- debían ser conformacionales, vista la improbabilidad de que fueran de otro tipo. Desde hace tiempo se sabe que la forma infecciosa presenta a menudo la misma secuencia que la del tipo normal. Cierto es que las moléculas de partida idénticas pueden sufrir luego modificaciones químicas que alteren su actividad; pero las investigaciones

exhaustivas de Neil Stahl y Michael A. Baldwin no han detectado diferencias de este tipo.

 

FIGURA 4

LA PROPAGACION DE LA PrP patológica en las neuronas del cerebro tiene lugar, al parecer, por una suerte de efecto dominó sobre alguna membrana interna. Una hipótesis que goza de favor mantiene que el proceso comienza (a) cuando una molécula de PrP patológica (rojo) entra en contacto con una molécula normal de PrP (marrón) e induce cambios en su plegamiento que desembocan en la conformación patológica (b). Las partículas patológicas atacan entonces a otras moléculas de PrP normales (c). Esas moléculas, a su vez, atacan a otras moléculas normales, y así sucesivamente (flecha interrumpida), hasta que la PrP patológica acumulada alcanza niveles peligrosos (d)

¿ Dónde estriban las diferencias estructurales entre la PrP normal y la patológica? Keh-Ming Pan señala que la proteína normal consta fundamentalmente de hélices alfa, regiones en las que el esqueleto proteínico dibuja una espiral de cierto tipo; la forma propia del prurito lumbar, sin embargo, contiene hebras beta, regiones donde la molécula está desplegada. Agrupaciones de estas hebras beta originan la hoja plegada beta. Fred E. Cohen ha recurrido a la modelización molecular para predecir la estructura de la proteína normal, basándose en la secuencia de aminoácidos. De acuerdo con sus resultados, la proteína se plegaria para dar lugar a una estructura compacta que posee en su centro cuatro hélices. Menos se sabe acerca de la estructura, o estructuras, que adopta la PrP del prurito lumbar.

Los datos que apoyan la hipótesis de que la PrP del prurito lumbar induzca el cambio de una molécula de PrP con sus regiones de hélice en otra con hojas beta se deben a dos estudios principales. María Gasset determinó que los péptidos sintéticos (cadenas cortas de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos) correspondientes a tres de las cuatro supuestas regiones de hélice alfa de la PrP pueden plegarse en hojas beta. Y Jack Nguyen demostró que, en su conformación de hoja beta, esos péptidos pueden imponer una estructura de hoja beta a los péptidos helicoidales de la PrP. Más recientemente, Byron W. Caughey y Peter Lansbury han señalado que la PrP celular se convierte en la PrP del prurito lumbar, si se mezclan ambas proteínas en un tubo de ensayo.

Es muy probable que las moléculas de PrP procedentes de genes mutados no adopten de inmediato, recién sintetizadas, la conformación propia de la del prurito lumbar. Si así fuera, las personas portadoras de genes mutantes presentarían la enfermedad en su infancia. Sospechamos que las mutaciones del gen del PrP hacen, a las proteínas resultantes, susceptibles al cambio desde una forma helicoidal hacia la de hoja beta. Se supone que ha de transcurrir cierto tiempo antes de que una molécula se transforme espontáneamente, y más todavía para que la PrP patológica se acumule y lesione el cerebro hasta el grado en que se evidencian los sintamos.

Creo, con Fred Cohen, que podemos explicar por quélas diversas mutaciones advertidas en los genes de la PrP facilitan el plegado en hoja beta. Muchas de las mutaciones observadas en el hombre provocan la sustitución de uno de los aminoácidos por otro dentro de las cuatro hélices presumibles o sus zonas vecinas. La inserción de aminoácidos incorrectos en esas posiciones podría desestabilizar una hélice, aumentando así la probabilidad de que la hélice afectada y sus vecinas se plieguen de nuevo para adquirir la conformación de hoja beta. Hermann Schatzel ha visto, por su parte, que las diferencias inocuas que distinguen de los genes de primates y monos el gen PrP del hombre afectan a los aminoácidos situados fuera de los dominios helicoidales propuestos -- donde los aminoácidos divergentes no ejercerían una profunda influencia en la estabilidad de las regiones helicoidales.

Se desconoce el mecanismo en virtud del cual la difusión de la PrP del prurito lumbar daña las células. En los cultivos celulares, la conversión de PrP normal en patológica se produce en el interior de neuronas, una vez que la PrP lumbar se acumula en los lisosomas. En el cerebro, estas vesículas, repletas, podrían estallar y lesionar las células. A medida que mueren las células enfermas y dejan oquedades en el cerebro, sus priones quedarían en libertad para atacar a otras.

Ignoramos si la rotura de la PrP del prurito es lo que produce fragmentos de PrP que se acumulan en placas dentro del cerebro. Esos agregados semejan placas de la enfermedad de Alzheimer, aunque los acúmulos presentes en ésta los integra una proteína diferente. Las placas de PrP son un indicador fiel de infección priónica, aunque no constituyen la base principal de la afección. Muchas personas y animales con enfermedad priónica no desarrollan placa alguna.

Aunque nos falte bastante por averiguar sobre el modo en que la PrP patológica afecta al tejido cerebral, puede preverse que el esclarecimiento de la estructura tridimensional de la proteína PrP facilitará el hallazgo de terapias. Por ejemplo, si el modelo del haz de cuatro hélices de la PrP se confirma, los diseñadores de fármacos podrían encontrar un compuesto que se uniera a una bolsita central, formada por cuatro hélices. Unido de este modo, el fármaco estabilizaría las hélices y evitaría su conversión en hojas beta. Otra estrategia para una posible terapia se inspira en los trabajos del grupo de Weissmann, quien aplicó la ingeniería genética a la obtención de ratones sin el gen de la PrP, eliminando así su capacidad para producir PrP. Al erradicar un gen y observar las consecuencias que comporta, se infieren las funciones habituales de la proteína determinada por el gen en cuestión. Pero en este caso los animales que carecen de la PrP no desarrollan ninguna anomalía perceptible. Si resulta que la PrP no es esencial, los médicos podrían considerar la administración de terapia antigénica o terapia antisentido al cerebro de pacientes con enfermedades priónicas. Con estas terapias se intenta bloquear genes y evitar la consiguiente producción de proteínas no deseadas. Así podría cortarse la síntesis de PrP y, por tanto, impedir su propagación.

La técnica de eliminación de genes brindó una excelente oportunidad para poner a prueba la hipótesis del prion. Si los animales enfermaran después de la inoculación de priones, su enfermedad indicaría que los priones se multiplican incluso en ausencia de un conjunto preexistente de moléculas de PrP. Como yo suponía, la inoculación de priones no produjo prurito lumbar, y no pudo detectarse signo alguno de replicación del prion.

La multiplicación de la PrP del prurito lumbar y el desencadenamiento de la enfermedad no son las únicas incógnitas que empiezan a despejarse. Se divisa también una respuesta para una vieja cuestión: por qué los priones constituidos por un solo tipo de proteína ejercen una gama tan variable de efectos. Iain H. Pattison obtuvo, hace años, priones de dos grupos distintos de cabras. Los pertenecientes a un grupo dejaban aletargados a los animales en que se inyectaban, mientras que los del segundo los convertían en hiperactivos. En ese mismo orden, sabemos ya que algunos priones provocan la enfermedad con rapidez, mientras que otros lo hacen con lentitud.

FIGURA 5

OQUEDADES EN EL CEREBRO (zonas blancas), rasgo frecuente de las enfermedades priónicas. Confieren al cerebro un aspecto esponjoso. La microfotografía muestra la corteza cerebral de un individuo con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Alan G. Dickinson, Hugh Fraser y Moira E. Bruce, que ha examinado los efectos diferenciales de priones de diversas procedencias en el ratón, aducen que sólo los agentes patógenos que contienen ácidos nucleicos muestran pluralidad de cepas; rechazan, por ende, la hipótesis del prion. En su opinión, los virus deben estar en la raíz del prurito lumbar y enfermedades emparentadas. Pero no se han encontrado ácidos nucleicos víricos. Hay, pues, que buscar en otro sitio las razones de las diferencias.

Por ejemplo, ¿ pueden los priones adoptar múltiples conformaciones? Plegado de una manera, un prion podría pasar de la forma PrP normal a la forma de prurito de modo muy eficiente, originando breves intervalos de incubación. Plegado de otra manera, podría operar sin esa eficacia. De modo parecido, un "confórmero" podría verse atraído hacia masas nerviosas de una parte del cerebro y otro hacia las neuronas de una zona distinta, con la diferencia consiguiente en los sintamos producidos. Si sabemos que la PrP se pliega por lo menos de dos formas, no debiera sorprendernos que experimentara otras transformaciones estructurales.

Desde mediados de los ochenta venimos ocupándonos del fenómeno de la barrera de especie. Por tal se entiende la existencia de algo que impide que los priones producidos por una especie induzcan la enfermedad en animales de otra especie. La epidemia de la locura del ganado vacuno registrada en Gran Bretaña ha traído a primer plano ese obstáculo. ¿ Presenta la barrera de especie una entidad suficiente para impedir que la enfermedad priónica de la vaca salte al hombre?

Pattison, descubridor de la barrera, conoció, en los años sesenta, la dificultad de transmitir a los roedores el prurito lumbar de la oveja. Para acotar la causa del impedimento, Michael R. Scott y yo creamos ratones transgénicos que expresan el gen PrP del hámster sirio, es decir, producen la proteína PrP del hámster. El gen murino difiere del gen del hámster en 16 codones de los 254. Los ratones normales inoculados con priones de hámster no suelen adquirir el prurito lumbar, en tanto que los ratones transgénicos enferman antes de dos meses .

Con la inserción de genes del hámster en el ratón, habíamos franqueado la barrera de especie. Advertimos que la barrera residía en la secuencia aminoacídica de la PrP. Cuanto más se asemeje la secuencia de una molécula de PrP patológica a la secuencia del PrP de su huésped, tanto mayor será la probabilidad de que el huésped adquiera la enfermedad priónica. En cierto ensayo, examinamos ratones transgénicos portadores del gen PrP del hámster sirio, además de su gen propio; producían las formas normales de la PrP correspondientes al hámster y al ratón. Cuando los inoculábamos con priones del hámster, producían nuevos priones de hámster. Así descubrimos que los priones interactuaban de preferencia con PrP celular de composición homóloga, o similar.

La atracción de la PrP patológica por la PrP celular de la misma secuencia probablemente explique porqué el prurito lumbar se propagó entre las vacas de Inglaterra con el pienso de tejido ovino: la PrP bovina difiere de la ovina sólo en siete posiciones. Por contra, las diferencias de secuencia entre la PrP humana y la bovina son mucho mayores; la divergencia se extiende a más de 30 posiciones. Ante tamaña disparidad, la posibilidad de transmisión de la vaca al hombre parece bastante remota. Esta valoración coincide con los estudios epidemiológicos de W. Bryan Matthews, quien no ha encontrado ninguna relación entre el prurito lumbar de la oveja y la incidencia de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en países con una gran cabaña ovina.

Pero dos granjeros que tenían "vacas locas" en su granja han fallecido de la enfermedad de Creutzfeldt Jakob. Quizá no exista relación alguna entre sí, pero la situación exige cierta dosis de cautela. Podría suceder que algunos segmentos de la región crítica de la molécula de PrP fueran más importantes que otros para romper la barrera de especie. Si tal acontece, y si la PrP de la vaca tiene un gran parecido con la PrP humana en las regiones críticas, entonces las probabilidades de ese riesgo podrían ser mayores que lo que se desprende de la mera comparación entre secuencias aminoacídicas.

Abordamos la posibilidad de que algunas partes de la molécula de PrP cumplieran un papel importante en la barrera de especie, tras un giro inesperado en la investigación sobre dicho bloqueo. Glenn C. Telling había creado ratones transgénicos portadores de un gen híbrido de PrP, constituido por un fragmento perteneciente al hombre y flanqueado por los correspondientes al de ratón; el gen dio origen a una proteína híbrida. Introdujo luego tejido cerebral de pacientes que habían fallecido por enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o por enfermedad de Gerstmann-Straussler Scheinker en animales transgénicos. Extrañamente, los animales enfermaban con una mayor frecuencia y rapidez que los ratones portadores de un gen de PrP humano completo, que difiere del múrido en 28 posiciones. Este resultado indicaba que la semejanza en la región central de la molécula de PrP podía importar más que la de los otros segmentos.

El resultado supuso también un nuevo apoyo a lo que sugerían datos anteriores -- obtenidos por Shu-Lian Yang y Albert Taraboulos --, indicativos de que las moléculas sintetizadas por el huésped pueden influir en el comportamiento de la PrP del prurito lumbar. Creemos que, en el estudio del gen híbrido, una proteína murina, quizás una "chaperona" o proteína de acompañamiento, que normalmente participa en el plegamiento de cadenas nacientes de proteínas, reconocí a una de las dos regiones de la proteína híbrida PrP derivadas del ratón. Esta proteína acompañante se habría unido a esa región y habría contribuido al plegamiento de la molécula híbrida en la conformación propia del prurito lumbar. La chaperona no proporcionaría una ayuda similar en el ratón que sintetizaba sólo la proteína PrP humana, por la plausible razón de que la proteína humana carece de un sitio de unión para el factor murino.

FIGURA 6

 

 

FIGURA 4 a

 

FIGURA 4b

 

Un experimento convincente

 

Se ha demostrado que los priones, que constan exclusivamente de proteína PrP, pueden transmitir la infección de un animal a otro. El autor y sus colaboradores han creado ratones portadores de muchas copias de un mutante del gen PrP (a); estos animales sintetizaban cantidades elevadas de la PrP mutante, algunas de cuyas moléculas parecían adoptar la conformación propia del prurito lumbar. Los ratones acabaron presentando síntomas de daño cerebral y murieron (b). Se inyectó tejido cerebral de los animales enfermos en ratones que producían niveles bajos de la misma proteína PrP mutante. Se eligieron estos ratones como receptores porque la proteína patológica se ve atraída con más intensidad por moléculas de idéntica composición. Los ratones sin inocular no enfermaron (señal de inocuidad en niveles bajos de la proteína aberrante), aunque sí muchos de los tratados (c). El tejido cerebral de uno de los animales receptores enfermos, transferido a uno de sus congéneres sanos, produjo la enfermedad (d). Si la proteína aberrante hubiera sido incapaz de transmitir la infección, ninguno de los animales inoculados hubiera enfermado

Algo totalmente imprevisto ha surgido de los estudios con ratones transgénicos que producen cantidades muy elevadas de proteínas PrP normales. De Armond, David Westa way y George A. Carlson observaron que algunos ratones transgénicos más viejos habían desarrollado una enfermedad caracterizada por rigidez y disminución de su actividad atusadora. Al investigar las causas, vimos que la producción excesiva de PrP puede a la larga conducir a neurodegeneración y a la destrucción de músculos y de nervios periféricos. Tales hallazgos amplían el espectro de las enfermedades priónicas y sugieren la responsabilidad de éstas en afecciones de los músculos y sistema nervioso periférico en humanos.

Las investigaciones centradas en animales con un exceso de producción de PrP nos brindan un beneficio añadido. Ofrecen una pista sobre el mecanismo desencadenante de la forma espontánea de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Durante algún tiempo sospechaba que la enfermedad esporádica podría comenzar cuando el desgaste de los mecanismos vitales desembocara en una mutación del gen de la PrP, al menos, en una célula del organismo. A la larga, la proteína mutada podría adquirir la conformación propia del prurito lumbar y propagarse gradualmente, hasta que la acumulación de esas moléculas alcanzara el nivel critico para que la enfermedad se hiciera patente. Los estudios con el ratón sugieren que, en algún lugar y momento de la vida de uno entre un millón de individuos, surja la enfermedad esporádica de Creutzfeldt-Jakob, porque la PrP celular pueda convertirse espontáneamente en su forma patológica lumbar. Los experimentos abonan también la posibilidad de que personas que contraen dicha enfermedad produzcan PrP en exceso; pero carecemos de datos incontrovertibles.

Todas las enfermedades priónicas conocidas en el hombre se han reproducido en modelos murinos. Hemos desarrollado un modelo animal de enfermedad priónica esporádica. Ratones inoculados con extractos de cerebro de animales infectados de prurito lumbar y de pacientes que han sufrido la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob han configurado un cuadro de las formas infecciosas de afecciones priónicas. Se han remedado, en ratones transgénicos portadores de genes mutantes de PrP, las enfermedades priónicas hereditarias. Estas representaciones murinas de las enfermedades priónicas que se dan en el hombre deberían crear también sujetos de experimentación de las posibles terapias.

Las investigaciones en marcha podrían ayudar a determinar si priones de otras proteínas intervienen en afecciones neurodegenerativas más comunes, incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. Existen notables semejanzas entre estas afecciones. A imagen de las enfermedades priónicas, las más extendidas se presentan de manera esporádica, aunque no es insólito su carácter familiar. Todas aparecen en personas de edad media o avanzada y se definen por una patología similar: las neuronas degeneran, se acumulan en placas depósitos de proteínas y las células de la glía (que aportan sostén y alimento a las neuronas) aumentan de tamaño como reacción al daño neuronal. Resulta curioso que, en ninguna de estas afecciones, los leucocitos --omnipresentes guerreros del sistema inmunitario--infiltren el cerebro. Si un virus estuviera involucrado en esas enfermedades, seria obvia la presencia de los leucocitos.

Datos procedentes del ámbito de las levaduras avalan la hipótesis de la existencia de priones cuya secuencia aminoacídica diverja de la proteína PrP. Reed B. Wickner habla de una proteína, la Ure2p, que podría cambiar en ocasiones de conformación, alterando consecuentemente su actividad celular: en una forma, la proteína es activa; en otra, permanece silente".

 

 

6. CONTROVERSIAS

 

Opositores

 

Los descubrimientos del Dr. Prusiner sobre partículas infecciosas llamados priones han sido criticados como improbables por algunos investigadores, creen que los priones no pueden actuar solos para ocasionar enfermedad pero al ser acompañados por virus u otras sustancias actúan como coraceros.

 

El Dr. Byron Caughey de los Laboratorios federales de Montaña Rocosa en Hamilton, Mont., se refirió a Prusiner como carismático y haber estimulado el interés en el campo, pero que "no hay demostración sustentatoria que una proteína sola sea el agente infeccioso (o que un virus no está involucrado) y además hay incertidumbre sobre como estos agentes infecciosos enigmáticos propagan y ocasionan enfermedad."

 

La Dra. Laura Manuelidis, quien es la jefe de neuropathology de la Facultad de Medicina de Yale y una crítica principal de Prusiner, creyó que el comité del Nóbel no le daría respaldo a la teoría de los priones porque sospechaba que finalmente se probaría que un virus sería la causa en la enfermedad de las vacas locas.

 

Dr. Ashley Haase, quien conduce el departamento de microbiología de la Universidad de Minnesota, dijo haber pensado que el comité del Nobel podría haber esperado para dar el premio hasta demostrarse "que la proteína sola sea de hecho la cosa única que se necesita para la infección".

 

Comité del Premio Nóbel

 

El comité del premio Nóbel decidió conceder el premio a un único investigador, enfatizando su confianza en los descubrimientos de Prusiner acerca de una "nueva forma de enfermedad, ocasionado por agentes." Estos agentes que no son bacterias ni hongos ni virus, son las proteínas y se han vinculado a la enfermedad de las vacas locas".

"Hay todavía gente quien no cree que una proteína puede ocasionar estas enfermedades, pero nosotros lo creemos," dijo el Dr. Lars Edstrom, un miembro del Comité de Premio Nobel del Instituto Karolinska en Suecia y jefe del departamento de neurología, en una entrevista telefónica desde Estocolmo.

El comité tomó nota de la controversia, diciendo que muchos científicos opinan que "Prusiner debe haber tenido algún error" cuando él informó algunos hallazgos claves en 1984. Pero Edstrom rechazó las afirmaciones que la teoría de Prusiner fueran improbables "Desde nuestro punto de vista, dijo Edstrom , no hay duda".

 

El comité destacó el hallazgo de los priones como "un nuevo principio biológico de infección" y agregarlos "a la lista de agentes infecciosos bien conocidos". "El descubrimiento de Prusiner podría dar eventualmente luz sobre la enfermedad de Alzheimer por lo que hay que establecer una fundación para nuevos tipos de droga y otras terapias para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias".

 

Dr. Prusiner

 

Prusiner nació en Ds Moines y ganó su grado de estudiante universitario a la Universidad de Pensilvania y obtuvo su grado médico allí en 1968. Es neurólogo y bioquímico, ha dedicado su carrera profesional entera a la Universidad de California, San Francisco.

 

Comenzó su investigación sobre priones en 1972 después que uno de sus pacientes murió de demencia resultando ser la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, decidiendo investigar las causas de la enfermedad.

 

Prusiner es el ganador único primero desde 1987 y el sexto único en los 40 años.

Prusiner ha ganado varios otros premios importantes, incluyendo el Albert y Mary Lasker, por su trabajo sobre priones.

Según los hallazgos de Prusiner, las formas inofensivas de priones existen como proteínas en el cerebro. Los priones son menos que los virus, destruyen y matan las células de cerebro, formando hoyos y volviéndolo en algo parecido a una esponja.

 

La pérdida de memoria como síntomas, pérdida del insomnio y control de músculo varía según la región del cerebro dañada. Las enfermedades producidas por priones pueden heredarse, ocurrir espontáneamente o transmitirse de manera desconocida. Los científicos investigan si la enfermedad de las vacas locas podría haber ocurrido por comer carne con los priones.

Prusiner dijo que "Ningún premio, ni siquiera un Premio de Nobel, puede hacer cierto lo que no es cierto."

 

Inmunidad

 

Por razones desconocidas, el sistema inmune no defiende al organismo contra priones.

 

 

 

7. CONCLUSIONES

 

1. Los priones son partículas proteicas

2. Los priones:

· Se multiplican por una vía increíble: convierten proteínas normales en moléculas peligrosas sin más que modificar su forma.

· Son responsables de afecciones contagiosas y hereditarias

· La infectividad está relacionada con la conformación de las proteínas

· Pueden causar también enfermedades esporádicas

3.- Las enfermedades de origen priónico

· Son letales

· Suelen recibir la denominación común de encefalopatías espongiformes

· Permanecen latentes durante años

· Se hallan muy extendidas entre los animales.

4.- La enfermedad más común en los animales producida por priones es el "scrapie" o prurito lumbar de la oveja y la cabra

5.- La sintomatología de las enfermedades humanas asociadas a los priones es variada:

· El "kuru", o "muerte de la risa" produce pérdida de coordinación (ataxia) que a menudo acababa en demencia

· La enfermedad de Gerstmann-Strauss ler-Scheinker se manifiesta por ataxia y otros signos de daño cerebelar

· En el insomnio familiar letal la demencia sigue a la dificultad de conciliar el sueño

6.- Con respecto a los priones:

· Instrucciones específicas de la secuencia aminoacídica de la PrP (proteína del prion del prurito lumbar) no son transportadas por un fragmento de ADN que viaja con la proteína PrP

· Las células animales portan un gen para la PrP

· La mayoría de las veces los animales producen PrP sin que desarrollen la enfermedad

· La PrP se presenta bajo dos formas, una causante de enfermedad y otra inocua

7.- Se conoce experimentalmente que:

· Procedimientos degradantes de ácidos nucleicos reducen la infectividad del material infeccioso purificado de los cerebros de animales afectados por prurito lumbar

· Técnicas desnaturalizadoras de proteínas merman la eficacia infecciosa del material infeccioso purificado

8.- Con respecto a modelos:

· No se han podido aún reproducir en modelos murinos todas las enfermedades priónicas conocidas en el hombre

· Se ha desarrollado un modelo animal de enfermedad priónica esporádica.

· Ratones inoculados con extractos de cerebro de animales infectados de prurito lumbar y de pacientes que han sufrido la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob han configurado un cuadro de las formas infecciosas de afecciones priónicas.

· Se han reproducido, en ratones transgénicos portadores de genes mutantes de PrP, las enfermedades priónicas hereditarias

· Algunas enfermedades priónicas se han reproducido en modelos murinos

 

9.- Con respecto a PrP

· Se está estudiando si proteínas priónicas distintas a PrP intervienen en afecciones neurodegenerativas

· No se conoce que priones de otras proteínas distintas PrP intervienen en afecciones neurodegenerativas

· La enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica guardan una semejanza con las enfermedades priónicas

· Las enfermedades priónicas más extendidas se presentan de manera esporádica, aunque no es insólito su carácter familiar

· En la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica los leucocitos, omnipresentes guerreros del sistema inmunitario, no infiltran el cerebro

10.- Con respecto a la investigación

· El prión del prurito lumbar contiene una sola proteína denominada "proteína del prion" ( PrP )

· En 1984 se identificaron 15 aminoácidos del extremo de la proteína PrP. El conocimiento de la secuencia permitió construir sondas moleculares, o detectores, capaces de indicar si las células de mamíferos transportaban el gen de la PrP

· Llamamos "PrP celular" a la proteína normal y a la forma infecciosa, resistente a las proteasas, "PrP del prurito lumbar"

· La expresión scrapie PrP designa ahora las moléculas de proteína que constituyen los priones de todas las enfermedades semejantes al prurito lumbar que se dan en animales y en el hombre

· En 1988 se obtuvo la primera prueba de herencia de enfermedades priónicas

 

 

8. BIBLIOGRAFIA

 

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